Laboratorio di Biochimica dell'Invecchiamento

Responsabile scientifico Maria Rosa Ciriolo

Il laboratorio focalizza gli interessi di ricerca prevalentemente su:

 

  • Funzionalità mitocondriale in modelli in vitro ed in vivo di  invecchiamento

Durante l’invecchiamento si osserva una progressiva perdita della funzionalità mitocondriale che sembra essere principalmente causata da: 1) calo della difesa antiossidante; 2) diminuzione della produzione di ATP (es. diminuzione dell’efficienza della catena di trasporto, calo di Bcl-2); 3) ossidazione/nitrazione delle proteine; 4) accumulo di mutazioni all’mtDNA; 5) deficit nell’importo di proteine nel mitocondrio. Nelle cellule nervose, a questi eventi va aggiunta anche una forte diminuzione dell’incorporazione di glucosio, che si ripercuote fortemente sull’efficienza bio-energetica della cellula.

I mitocondri irreversibilmente compromessi possono essere adeguatamente eliminati e rigenerati per inibire l’innesco del processo apoptotico e garantire la sopravvivenza cellulare. Il turnover mitocondriale è regolato dall’avvicendarsi di due processi:

1)    biogenesi, fissione (sintesi di nuovi mitocondri);

2)    autofagia (autodigestione lisosomiale di mitocondri invecchiati e mal funzionanti: mitofagia).

Studi recenti hanno dimostrato che durante l’invecchiamento si assiste ad una graduale diminuzione dell’efficienza di entrambi questi processi. In particolare, il blocco dell’autofagia è imputabile all’accumulo di prodotti di scarto non digeribili (lipofuscina o ‘ceroidi’), derivanti dal processo di smaltimento dei mitocondri (ed altri organelli) invecchiati, all’interno dei lisosomi. Il blocco della biogenesi sembra essere invece dovuto ad una diminuzione della sintesi di Ossido Nitrico (NO) che rappresenta il più importante mediatore di tale processo. In particolare, l’NO promuove l’espressione GMPc-dipendente dell’enzima PGC1a, a monte del processo di segnalazione che culmina nella proliferazione mitocondriale.

Questa linea ha come intento principale quello di studiare le vie di segnalazione redox alla base dell’induzione del processo di autofagia e/o biogenesi mitocondriale, allo scopo: i) individuare possibili target cellulari per prevenire o ritardare l’invecchiamento e la morte neuronale; ii)individuare molecole naturali (nutraceutici) in grado di inibire la morte neuronale favorendo il ricambio mitocondriale attraverso l’induzione dell’autofagia/biogenesi.

  • Ruolo dell’alterazione redox (stress ossidativo) durante l’invecchiamento.

Nonostante il ruolo dell’alterazione redox (stress ossidativo) durante l’invecchiamento di modelli animali sia un argomento ampiamente riconosciuto, sono ancora pochi gli studi a livello clinico mirati ad individuare molecole redox quali bio-markers associati all’invecchiamento e/o a patologie correlate. Inoltre, poco è ancora noto sulla specificità delle vie di segnalazione cellulari in risposta a stimoli redox differenti (ad es. over-produzione di specie radicaliche o stress da over-load da disolfuri). Tuttavia, è ben noto che lo stato di ossidazione (potenziale redox) dei tioli extracellulari (glutatione, cisteina, omocisteina, proteine solforate) risente in maniera ampiamente documentata della dieta (rapporto ossidanti/antiossidanti) e di molte patologie quali malattie metaboliche, neurodegenerative, cardio-vascolari e muscolo-scheletriche. D’altra parte la dieta dell’anziano è notoriamente insufficiente per quanto riguarda l’apporto di proteine ad alto valore nutrizionale, minerali come rame e selenio essenziali per l’azione di enzimi antiossidanti e alimenti vegetali ricchi di vitamine e non-nutrienti (polifenoli) antiossidanti.

Infine, studi recenti hanno dimostrato le potenzialità di alcuni polifenoli, tra cui la curcumina e il resveratrolo, di modulare meccanismi epigenetici. Sulla base di queste evidenze, l’attività di ricerca  è anche focalizzata sulla valutazione degli effetti di polifenoli sulle modificazioni epigenetiche del DNA (metilazione e idrossimetilazione). La modulazione dello stato redox intracellulare e dei meccanismi epigenetici potenzialmente coinvolti sono valutati anche nel contesto dell’azione anti-microbica e anti-virale degli estratti di polifenoli.

Questa linea ha come intento principale quello di analizzare in vitro la specificità delle vie di segnalazione cellulari a stress ossidativo di varia natura e come queste possano determinare differenti risposte (morte o sopravvivenza), specialmente a livello neuronale, muscolare e del tessuto adiposo.

 

Staff

 

  • Sara Baldelli
  • Fabio Ciccarone

 

PUBBLICAZIONI

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